哮喘经常伴发过敏性鼻炎，２０％～４０％的过敏性鼻炎病人伴有哮喘，３０％～９０％的哮喘病人伴有过敏性鼻炎。两种疾病病理学惊人相似，都以呼吸道黏膜炎症为特征，都与相同的过敏性和促炎性介质（如组织胺、白三烯和细胞因子）相关。无论是变应原激发后，还是自然疾病中，在变应原诱发反应后，支气管肺泡灌洗液和鼻灌洗液都可回收到这些炎性介质，支持半胱氨酰白三烯在介导哮喘和过敏性鼻炎中起重要作用。
半胱氨酰白三烯１型受体拮抗剂孟鲁司特，已经显示对持续哮喘病人和季节性过敏性鼻炎病人有临床益处。以前在季节性过敏性鼻炎病人中进行的孟鲁司特研究都没有针对性地纳入持续哮喘的病人，都排除了使用吸入性皮质类固醇（ＩＣＳ）的病人。由于大量哮喘病人伴有过敏性鼻炎，因此，我们在一组既有活动性哮喘（包括使用ＩＣＳ治疗哮喘者）又有活动性季节性过敏性鼻炎的病人中，评估了孟鲁司特对改善季节性过敏性鼻炎症状的疗效。
病人和方法
这项研究是２００３年春季和秋季在美国和欧洲的５２个医学中心进行的随机、平行组、双盲、双模拟研究。经过３～５天单盲安慰剂导入期后，病人被随机分配口服孟鲁司特１０ ｍｇ（４１５例）或安慰剂（４１６例），在２周活性药物治疗期间，每天１次于睡前服药。
病人年龄１５～８５岁，活动性哮喘病史≥１年，季节性过敏性鼻炎病史≥２年。
病人在安慰剂导入期，每天鼻炎症状必须至少为轻中度。皮肤试验必须显示至少３种过敏原阳性。病人还必须符合活动性哮喘４条标准中的至少１条：在第一次研究随访前４周中，哮喘症状平均≥１次／周；可逆性气道阻塞吸入短效β受体激动剂（ＳＡＢＡ）后，一秒钟用力呼气量（ＦＥＶ1）增加≥１２％；有乙酰甲胆碱气道高反应史；运动诱发支气管收缩史≥１年。研究纳入了使用稳定剂量ＩＣＳ和／或吸入性长效β受体激动剂的病人，排除了有其他混淆疾病和使用过影响研究结果判断药物的病人。
病人在导入期和治疗期每天记录病情日记，每种症状都根据一种４分制的评分量表打分（０＝无，１＝轻度，２＝中度，３＝严重症状）。主要终点是每天鼻炎症状评分，定义为下列两部分的平均值：白天鼻部症状评分（鼻阻、流涕、喷嚏和鼻痒的平均值，每项打分０～３分）和夜间症状评分（醒时鼻阻、入睡困难和夜间苏醒的平均值，每项打分０～３分）。其他指标还有白天眼部症状评分（流泪、眼痒、眼部红肿单项症状的平均值）。
病人在随机分组前及２周治疗期结束后，使用一种６分制评分量表，评定次要终点鼻结膜炎生活质量问卷（ＲＱＬＱ）的总评分（为７个单项的平均值：鼻部症状、眼部症状、非鼻／眼症状、活动能力、睡眠、情绪和做事困难）。另２项次要终点是病人和医师对过敏性鼻炎的整体评估。其他终点包括病人和医师对哮喘的整体评估（在治疗结束时评估哮喘临床状态）、治疗期间按需使用ＳＡＢＡ（根据日记记录）、主要终点中及ＲＱＬＱ中的单个症状／单个项目。
安全性分析纳入了所有接受至少一个剂量研究药物治疗并接受随机分组的病人。安全性和耐受性通过监测病人在导入期和治疗期间的不良事件来评估。
统计学分析
在基线时和双盲治疗２周时计算平均症状得分。对于基于日记和ＲＱＬＱ的终点，采用ＡＮＣＯＶＡ（协方差分析）模型（以基线值作为协变量）比较了两治疗组的较基线变化。对于整体评估，根据方差分析模型进行治疗组间比较。所有终点的治疗组间差异表达为最小平方（ＬＳ）的平均值和９５％可信区间（ＣＩ）。研究设计为每治疗组有３８０例病人，检出两组间主要终点每天鼻炎症状评分－０．１１分差异的把握度为９０％。
结 果
基线特征
在１２５５例接受筛查的病人中，８３１被随机分组，７９９例完成了研究。病人平均年龄为３３．３岁，女性占６４％。过敏性鼻炎的平均病程为１９．３年，哮喘平均为１７．０年。病人都有轻中度哮喘。４１％病人在基线时使用ＩＣＳ。两组之间的任何基线临床特征都不存在具临床意义的差异。
疗效
研究显示，在并存活动性哮喘的病人中，于２周双盲治疗期间，孟鲁司特在改善季节性过敏性鼻炎症状方面具有显著疗效。孟鲁司特与安慰剂相比，可显著降低主要终点每天鼻炎症状（Ｐ≤０．００１）（表１Ａ和图１）。孟鲁司特与安慰剂之间存在显著疗效差异。孟鲁司特还显示对主要终点的两个成分白天鼻部症状评分（Ｐ≤０．００１）和夜间症状评分（Ｐ≤０．００１）的作用都显著强于安慰剂。
孟鲁司特对下列３个次要终点的作用也显著强于安慰剂组：鼻结膜炎生活质量总评分（Ｐ＝０．００２）、病人对过敏性鼻炎的整体评估、医师对过敏性鼻炎的整体评估（每项与安慰剂相比均Ｐ≤０．００１）（表１Ａ和Ｂ）。下列指标也较安慰剂组显著改善：白天眼部症状评分（Ｐ＝０．０２）、白天鼻部症状评分４个单项中的３项（鼻阻、流涕和喷嚏，所有Ｐ≤０．００３）、夜间症状评分３项中的１项（醒时鼻阻，Ｐ≤０．００１）、白天眼部症状评分４项中的１项（流泪，Ｐ≤０．００１）和ＲＱＬＱ的７个生活质量单项中的６项（鼻部症状、眼部症状、活动能力、睡眠、情绪和做事困难，每项Ｐ＜０．０５）。
对于专门测定哮喘的其他疗效终点，病人和医师对哮喘的整体评估显示孟鲁司特的益处显著高于安慰剂（每项Ｐ＜０．０５）（表１Ｂ）。对治疗期间按需使用ＳＡＢＡ的评估分析显示，无论是在全部研究人群中，还是在基线导入期按需使用ＳＡＢＡ的亚组中，孟鲁司特都能显著减少病人每天使用ＳＡＢＡ的喷数（Ｐ≤０．００５）。另一项亚组分析显示，在使用ＳＡＢＡ后ＦＥＶ１可逆性≥１２％的病人中，孟鲁司特能更有效地减少每天按需使用ＳＡＢＡ的喷数。
亚组分析在根据入选研究时哮喘状态分类的病人中，探讨了孟鲁司特对过敏性鼻炎的效果（图２）。不同亚组之间，孟鲁司特的效果一致（即治疗与亚组的交互作用没有统计学显著性），但可能有入选研究时哮喘严重程度高的病人鼻炎症状改善程度较大的倾向。
入选研究时使用ＩＣＳ的亚组病人显示，采用孟鲁司特治疗者每天鼻炎症状较安慰剂治疗者显著改善。与此相似，入选研究时哮喘症状至少为每周２次的病人显示，每天鼻炎症状显著改善，肺量计检查提示哮喘负荷较大者也如此（图２）。
对入选研究时的哮喘症状严重程度与基线每天鼻炎症状的相关性进行探索性分析显示，两者相关系数非常小（每项都＜０．１０），都无显著性（资料未显示）。但过敏性鼻炎与哮喘的整体评估显示，两者的改善程度高度相关（孟鲁司特组病人和医师的整体评估显示，两者的相关系数分别为０．６７和０．７０，每项Ｐ≤０．００１）。
安全性
孟鲁司特组和安慰剂组分别有４９例（１１．８％）和５４例（１３．０％）病人发生临床不良事件。最常报告（发生率≥１％）的不良事件是：孟鲁司特组为皮疹和头痛；安慰剂组为头痛、鼻窦炎、鼻咽炎和口干。两组之间的临床不良事件的发生率不存在具临床意义和统计学意义的差异。研究中未报告实验室不良事件。
讨 论
过敏性鼻炎及其对哮喘的影响（ＡＲＩＡ）指南建议，哮喘病人应该评估过敏性鼻炎，而过敏性鼻炎病人应该评估哮喘。有人提出，将哮喘和过敏性鼻炎视为相同炎症的不同临床表型，采用统一的治疗措施，合并上下呼吸道的治疗。
大量哮喘病人同时患有过敏性鼻炎，但能同时治疗两种疾病的药物却很少。最近大量文献倡导使用半胱胺酰白三烯受体拮抗剂来治疗同时并存过敏性鼻炎与哮喘的病人。
在本研究中，孟鲁司特显著减少哮喘病人白天和夜间的过敏性鼻炎症状。每项次要终点指标都显示孟鲁司特较好。这些结果与此前在季节性过敏性鼻炎病人中进行的孟鲁司特的效果一致。孟鲁司特可显著缓解哮喘。在全体研究对象中、基线使用ＳＡＢＡ的病人中和β受体激动剂气道可逆性≥１２％的病人中，使用孟鲁司特治疗者按需使用ＳＡＢＡ的用量都下降。对所有病人平均而言，孟鲁司特可显著改善鼻炎症状，尤其是研究开始时各种哮喘指标显示哮喘较严重的病人，改善鼻炎症状的益处更大。
尽管在基线时过敏性鼻炎与哮喘指标之间的相关性很差，但治疗结束时病人和医师对过敏性鼻炎与哮喘的整体评估显示，两者的改善存在很强的相关性，提示孟鲁司特对过敏性鼻炎与哮喘同时有益。
这项研究的结果支持孟鲁司特可以同时治疗两种疾病。通过缓解哮喘病人中的过敏性鼻炎症状，孟鲁司特为临床医师提供了一种治疗选择，可以减少治疗这两种关连疾病需要的总体用药。
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